2025-11-176914
糖尿病肾病的发生发展涉及高血糖相关机制(多元醇途径激活、AGEs形成)、肾血流动力学改变(肾小球高滤过、肾血流分布异常)、炎症反应参与(炎症因子释放、单核-巨噬细胞浸润)、氧化应激损伤(活性氧生成增加、抗氧化防御系统失衡)及遗传易感性因素(基因多态性、家族遗传倾向),这些因素相互作用促进糖尿病肾病进展。
一、高血糖相关机制
1.多元醇途径激活:糖尿病患者长期高血糖状态下,葡萄糖在多元醇途径中被醛糖还原酶催化生成山梨醇,山梨醇在山梨醇脱氢酶作用下生成果糖。此过程消耗大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),使细胞内氧化还原状态改变,同时山梨醇蓄积导致细胞内渗透压升高,引起细胞水肿等损伤。例如,在肾小球系膜细胞中,多元醇途径激活可影响细胞的正常代谢和功能,参与糖尿病肾病早期肾小球高滤过等改变。
2.晚期糖基化终末产物(AGEs)形成:高血糖时,葡萄糖与蛋白质、脂质等大分子发生非酶促糖基化反应,逐步形成AGEs。AGEs可与细胞表面的AGEs受体(RAGE)结合,激活多种细胞内信号通路,如核因子-κB(NF-κB)信号通路,导致炎症因子、生长因子等释放增加。在糖尿病肾病中,肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞等可受到AGEs-RAGE轴的影响,促进细胞外基质(ECM)合成增加,如Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白等堆积,导致肾小球基底膜增厚、系膜基质增多等病理改变。
二、肾血流动力学改变
1.肾小球高滤过:糖尿病早期,血糖升高使肾小球毛细血管内葡萄糖含量增加,通过多种机制导致肾小球高滤过。一方面,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等生长因子分泌增加,刺激肾小球毛细血管内皮细胞和系膜细胞增殖,使肾小球毛细血管表面积增大,滤过面积增加;另一方面,肾内血管活性物质失衡,如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高,引起出球小动脉收缩不明显,肾小球毛细血管内压力增高,从而导致肾小球滤过率(GFR)升高。长期的肾小球高滤过会使肾小球毛细血管处于高压力、高灌注状态,加速肾小球硬化等病变的发展。
2.肾血流分布异常:糖尿病时肾内血流分布发生改变,肾皮质外层血流量相对增加,而髓质血流量减少。这种血流分布异常与肾内血管内皮功能紊乱、血管活性物质失衡等有关。例如,一氧化氮(NO)合成减少,而内皮素-1(ET-1)合成增加,导致肾血管收缩与舒张失衡,影响肾髓质的血流灌注,进而影响肾小管的重吸收和分泌功能,同时也不利于维持肾组织的正常代谢和功能,促进糖尿病肾病的进展。
三、炎症反应参与
1.炎症因子释放:在糖尿病肾病的发生发展过程中,多种炎症因子被激活释放。如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等。TNF-α可诱导肾小球系膜细胞表达细胞黏附分子,促进白细胞黏附到肾小球血管壁,加重炎症损伤;IL-6则参与调节免疫反应和炎症过程,进一步促进肾小球内的炎症反应和细胞外基质沉积。
2.单核-巨噬细胞浸润:炎症反应的激活会吸引单核-巨噬细胞向肾组织浸润。单核-巨噬细胞进入肾组织后被激活,释放多种炎症介质和细胞因子,加重肾组织的炎症损伤。例如,激活的单核-巨噬细胞可释放超氧化物阴离子等活性氧物质,损伤肾小球和肾小管细胞,同时促进ECM合成,加速糖尿病肾病的病理进程。
四、氧化应激损伤
1.活性氧生成增加:糖尿病状态下,高血糖、炎症反应等可导致肾组织中活性氧(ROS)生成增加。线粒体是ROS产生的重要场所,高血糖时线粒体呼吸链电子传递过程中电子漏增加,产生过多的超氧阴离子等ROS。此外,NADPH氧化酶等也可在炎症细胞等的作用下被激活,生成大量ROS。ROS可氧化损伤蛋白质、脂质和核酸等生物大分子。例如,氧化损伤的蛋白质功能发生改变,影响细胞的正常代谢;氧化损伤的脂质可导致细胞膜结构和功能异常;氧化损伤的核酸可引起基因突变等,从而参与糖尿病肾病的肾组织损伤。
2.抗氧化防御系统失衡:肾组织自身具有抗氧化防御系统,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等抗氧化酶以及谷胱甘肽(GSH)等抗氧化物质。在糖尿病肾病时,抗氧化防御系统功能下降,SOD等抗氧化酶活性降低,GSH含量减少,导致抗氧化能力减弱,无法有效清除过多的ROS,进一步加重氧化应激损伤,形成恶性循环,促进糖尿病肾病的进展。
五、遗传易感性因素
1.基因多态性:某些基因的多态性与糖尿病肾病的易感性相关。例如,血管紧张素转换酶(ACE)基因插入/缺失多态性(I/D),DD基因型个体发生糖尿病肾病的风险可能更高。此外,转化生长因子-β1(TGF-β1)基因多态性也与糖尿病肾病的发病有关,不同基因型个体对高血糖等刺激的反应不同,从而影响糖尿病肾病的发生发展。
2.家族遗传倾向:有糖尿病家族史的个体患糖尿病肾病的风险相对较高。这可能与家族中存在的遗传易感性基因有关,使得家族成员在相同的环境因素(如高血糖等)刺激下,更容易发生糖尿病肾病。例如,家族中若有糖尿病患者,其后代在相同的生活方式(如饮食、运动等)下,患糖尿病肾病的概率比无家族史者增加。

陈崴主任医师
中山大学附属第一医院 肾内科
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