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神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，分功能性与非功能性及高、低分化级。发病机制与遗传、环境等因素有关。功能性有胰岛素瘤等相应症状，非功能性早期无特异症状。诊断靠影像学、实验室及病理检查。治疗有手术、药物、放射性核素治疗。儿童、老年、妊娠期患者有不同注意事项。
一、定义与分类
神经内分泌肿瘤（NETs）是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，这些细胞分布广泛，可存在于身体多个部位。根据肿瘤细胞是否具有功能性以及分泌激素的不同，可分为功能性和非功能性神经内分泌肿瘤。功能性神经内分泌肿瘤会因分泌过量的激素而产生相应的临床症状，如胰岛素瘤（分泌胰岛素）可导致低血糖相关症状；而非功能性神经内分泌肿瘤通常在肿瘤较大出现压迫或转移时才被发现。根据肿瘤的分级，又可分为高分化（G1、G2级）和低分化（G3级）神经内分泌肿瘤，分级主要依据肿瘤细胞的增殖指数等指标来判定，G1级增殖指数低，G3级增殖指数高，恶性程度相对更高。
二、发病机制
目前神经内分泌肿瘤的具体发病机制尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与发病有关。遗传因素方面，部分遗传性综合征如多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）等与神经内分泌肿瘤的发生密切相关，MEN1基因突变会增加患甲状旁腺、垂体、胰腺等部位神经内分泌肿瘤的风险。此外，环境因素如长期接触某些化学物质、慢性炎症刺激等也可能参与神经内分泌肿瘤的发生发展过程。例如，有研究发现长期幽门螺杆菌感染可能与胃神经内分泌肿瘤的发生存在一定关联。
三、临床表现
（一）功能性神经内分泌肿瘤的表现
1.胰岛素瘤：主要表现为反复发作的低血糖症状，如心悸、手抖、出汗、饥饿感、意识障碍等，多在空腹或运动后发作，患者进食或补充葡萄糖后症状可缓解。
2.胃泌素瘤：主要表现为难治性消化性溃疡，患者会出现反复的腹痛、反酸、烧心等症状，溃疡可发生在十二指肠、胃等部位，且溃疡不易愈合，容易复发。
3.胰高血糖素瘤：患者可出现坏死松解性游走性红斑、糖尿病、体重减轻、舌炎、口角炎等表现，坏死松解性游走性红斑多发生在会阴部、腹股沟、下肢等部位，为红斑基础上的水疱、大疱，破溃后形成糜烂面。
（二）非功能性神经内分泌肿瘤的表现
非功能性神经内分泌肿瘤早期往往无明显特异性症状，随着肿瘤增大，可出现相应部位的压迫症状或转移症状。例如，发生在肺部的神经内分泌肿瘤，肿瘤较大时可出现咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等症状；发生在胃肠道的非功能性神经内分泌肿瘤，可能出现腹痛、腹部肿块、肠梗阻等表现；发生在肝脏的神经内分泌肿瘤转移灶，可导致肝区疼痛、肝功能异常等。
四、诊断方法
（一）影像学检查
1.超声检查：可用于初步筛查腹部等部位的神经内分泌肿瘤，能够发现较大的肿瘤以及了解肿瘤与周围组织的关系，但对于较小的肿瘤或某些部位的肿瘤敏感性相对有限。
2.CT检查：增强CT能够更清晰地显示肿瘤的大小、形态、位置以及血供情况，有助于发现肿瘤及其转移灶。例如，对于胰腺神经内分泌肿瘤，增强CT可观察到肿瘤的强化特点等。
3.MRI检查：对软组织的分辨率较高，在神经内分泌肿瘤的诊断中也有重要作用，尤其对于中枢神经系统等部位的神经内分泌肿瘤诊断价值较大，能够更准确地判断肿瘤与周围组织的关系。
4.PET-CT检查：对于神经内分泌肿瘤的定位、分期以及寻找转移灶具有较高的价值，能够利用肿瘤细胞对葡萄糖的高摄取特点，早期发现肿瘤及其转移部位。
（二）实验室检查
1.激素水平检测：对于功能性神经内分泌肿瘤，检测相应激素水平是重要的诊断依据。如胰岛素瘤患者检测空腹血糖和胰岛素水平，若存在低血糖时胰岛素水平升高则支持胰岛素瘤的诊断；胃泌素瘤患者检测血清胃泌素水平，明显升高有助于胃泌素瘤的诊断。
2.肿瘤标志物检测：一些神经内分泌肿瘤相关的肿瘤标志物，如神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒蛋白A（CgA）等可作为辅助诊断指标，CgA在神经内分泌肿瘤中常呈升高状态，但其特异性不是绝对的，需要结合临床等综合判断。
（三）病理检查
病理检查是确诊神经内分泌肿瘤的金标准，通过手术切除肿瘤组织或穿刺获取肿瘤组织进行病理形态学观察以及免疫组化染色等，免疫组化可显示神经内分泌标记物如突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）等阳性，从而明确肿瘤为神经内分泌肿瘤，并进一步进行分级等判定。
五、治疗方式
（一）手术治疗
对于能够完整切除的神经内分泌肿瘤，手术是首选的治疗方法。例如，早期局限性的胰腺神经内分泌肿瘤、胃肠神经内分泌肿瘤等，通过手术切除肿瘤有望达到治愈的效果。对于发生转移的神经内分泌肿瘤，如果转移灶能够完整切除，也可考虑手术切除转移灶，以缓解症状、延长生存期。
（二）药物治疗
1.针对功能性神经内分泌肿瘤的药物：如胰岛素瘤患者，在手术前可使用二氮嗪等药物控制低血糖症状；胃泌素瘤患者可使用质子泵抑制剂（如奥美拉唑等）抑制胃酸分泌，同时使用生长抑素类似物（如奥曲肽等）控制病情。
2.靶向治疗：对于一些晚期神经内分泌肿瘤，靶向药物治疗有一定应用。例如，针对血管内皮生长因子（VEGF）等靶点的药物，可抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。
3.化疗：对于低分化神经内分泌肿瘤（G3级）或晚期高级别神经内分泌肿瘤，化疗是重要的治疗手段，常用的化疗药物有依托泊苷、顺铂等联合方案，但化疗会带来一定的不良反应，需要根据患者的身体状况等综合评估。
（三）放射性核素治疗
对于某些神经内分泌肿瘤，可使用放射性核素进行治疗，利用放射性核素发射的射线靶向杀伤肿瘤细胞。例如，对于表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤，可使用放射性核素标记的生长抑素类似物进行内照射治疗。
六、特殊人群注意事项
（一）儿童患者
儿童神经内分泌肿瘤相对较少见，在诊断时需要特别注意与儿童常见肿瘤相鉴别。由于儿童处于生长发育阶段，在治疗时要充分考虑药物对生长发育的影响，手术治疗需谨慎评估手术风险对儿童生长发育的可能影响，化疗药物的选择和剂量需要严格按照儿童的体重、体表面积等进行精确计算，避免使用对儿童生长发育有严重不良影响的药物，同时要密切关注儿童在治疗过程中的生长发育指标。
（二）老年患者
老年神经内分泌肿瘤患者常合并多种基础疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等。在诊断时要综合考虑老年患者的整体健康状况，选择对心肺功能影响较小的检查方法。治疗时要更加注重个体化，手术风险评估要全面，药物治疗要考虑药物之间的相互作用以及对老年人肝肾功能的影响，对于化疗等治疗方案要谨慎选择，评估其获益与风险比，尽量选择对老年患者生活质量影响较小的治疗方式。
（三）妊娠期患者
妊娠期发生神经内分泌肿瘤较为罕见，诊断时要权衡影像学检查对胎儿的辐射影响，尽量选择对胎儿影响较小的检查方法。治疗时需要多学科协作，包括妇产科、肿瘤科等，要充分考虑胎儿的安全，手术治疗需评估手术对妊娠的影响以及妊娠对手术的影响，药物治疗要选择对胎儿无明显致畸等不良影响的药物，若必须使用可能对胎儿有影响的药物，需要与患者及家属充分沟通，告知相关风险。
王琼副主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院 肿瘤中心
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